第二节 胆碱受体阻断药
胆碱受体阻断药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。本类药物曾是沿用已久的抗帕金森病药，但自使用左旋多巴以来，它们已退居次要地位，其疗效不如左旋多巴。现适用于①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；③与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。传统胆碱受体阻断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成中枢性胆碱受体阻断药以供应用，常用者为苯海索。
苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane），其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10～1/2。抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差，对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。不良反应似阿托品，对心脏的影响比阿托品弱，故应用较安全。但仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。
卡马特灵（kemadrin）又称开马君，其药理作用及应用与苯海索相似。
抗帕金森病药 制剂及用法
左旋多巴（L-dopa）抗帕金森病：开始口服0.1～0.25g/次，2～4次/日。以后每隔2～4天递增0.25～0.75g,通常有效量为2～5g/日。最大日用量不超过8g。如与卡比多巴合用，左旋多巴mg/日，最多不超过2g/日。治疗肝昏迷：先0.3～0.4g/日，加入5%葡萄糖溶液ml中静滴，清醒后减量至0.2g/日。
卡比多巴（carbidopa）开始口服卡比多巴10mg/次，左旋多巴mg/次，一日4次，以后递增至每日量卡比多巴mg，左旋多巴达2g为限。
溴隐亭（bromocriptine）开始1.25mg/次，2次/日,以后每日递增2.5mg。
金刚烷脘（amantadine）0.1g/次，早晚各服一次。
盐酸苯海索（trihexyphenidylhydrochloride）开始1～2mg/次，3次/日；以后递增，每日不超20mg。
卡马特灵（kemadrine）开始2.5～5mg/次，3次/日，以后可递增至15～30mg/日
第十七章 抗精神失常药
精神失常（psychiatricdisorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据临床用途，分为三类：即抗精神病药（antipsychoticdrugs）、抗躁狂抑郁症药（antimanicandantidepressivedrugs）及抗焦虑药（antianxietydrugs）
第一节 抗精神病药
抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及其他精神失常的躁狂症状。
根据化学结构可将常用抗精神病药分为吩噻嗪类（phenothiazines）、硫杂蒽类（thioxanthenes）、丁酰苯类（butyrophenones）、及其他药物。
一、吩噻嗪类
吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。根据其侧链基团不同，分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类（表17-1）。
表17-1常用吩噻嗪类药的化学结构
以上三类中，以哌嗪类抗精神病作用最强，其次是二甲胺类，哌啶类最弱。目前国内临床常用的有氯丙嗪、氟奋乃静及三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。
氯丙嗪
氯丙嗪（chlorpromazine）又称冬眠灵（wintermin）。
口服或注射均易吸收，但吸收速度受剂型、胃内食物的影响，如同时服用胆碱受体阻断药，可显着延缓其吸收。口服氯丙嗪2～4小时血浆药物浓度达峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性强应深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，这与口服具有首过效应有关。吸收后，约90%与血浆蛋白结合。氯丙嗪具有高亲脂性，易透过血脑屏障，脑组织中分布较广，以下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。氯丙嗪主要经肝微粒体酶代谢成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羟化产物及葡萄糖醛酸结合物。氯丙嗪及其代谢物主要经肾排泄。老年患者对氯丙嗪的代谢与消除速率减慢。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血浆药物浓度相差可达10倍以上，因此，临床用药应个体化。氯丙嗪排泄缓慢，停药后2～6周，甚至6个月，尿中仍可检出，这可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄积于脂肪组织的结果。
氯丙嗪主要对DA受体有阻断作用，另外也能阻断α受体和M受体等。因此，其药理作用广泛而复杂。
DA受体存在于外周神经系统和中枢神经系统。至少有D1和D2二种亚型。D1受体与GS蛋白相偶联，激动时可经GS蛋白激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加。在外周引起血管扩张，心肌收缩增强。但在中枢神经系统的功能尚不清楚。D2受体在中枢神经系统见于脑内DA能神经通路。脑内DA通路有多条，其中主要的是黑质-纹状体通路、中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路。前者与锥体外系的运动功能有关，后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。此外还有结节-漏斗通路，与调控下丘脑某些激素的分泌有关。D2受体与Gi蛋白相偶联，激动时抑制腺苷酸环化酶，另还能开放钾通道。氯丙嗪对脑内DA受体缺乏特异的选择性，因而作用多样。
1．中枢神经系统
（1）抗精神病作用正常人一次口服氯丙嗪mg后，出现安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应，在安静环境中易诱导入睡。精神病患者用药后，在不引起过分镇静的情况下，可迅速控制兴奋躁动。继续用药，可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。氯丙嗪抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效，且无耐受性。但连续用药后，安定及镇静作用则逐渐减弱，出现耐受性。
临床上主要应用氯丙嗪治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用以维持疗效，减少复发。此外，也可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。
氯丙嗪抗精神病的作用机制未定。早年发现吩噻嗪类可提高动物脑内DA的主要代谢产物高香草酸（HVA）的生成率。这意味着DA的更新增加，因而推测这是由于吩噻嗪类阻断了脑内DA受体，代偿性地加速了突触前膜中DA的合成与代谢的结果。还发现吩噻嗪类增加DA的更新率与其作用强度相平行。后又发现，吩噻嗪类可抑制脑内腺苷酸环化酶活性。对该酶的抑制程度又与它们的临床疗效相一致。此外，以放射配体结合分析法又发现吩噻嗪类可与3H-氟哌啶醇及3H-DA竞争脑内特异性结合部位（DA受），而竞争力的强弱与吩噻嗪类抗精神病作用强度相平行。目前认为精神分裂症的临床症状是由于脑内DA功能过强所致，且脑内D2受体密度已特异性地增高。吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。因此认为吩噻嗪类抗精神病的作用是通过阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体而发生的。
（2）镇吐作用氯丙嗪有强大镇吐作用，可对抗去水吗啡的催吐作用，大剂量则直接抑制呕吐中枢。去水吗啡对延脑第四脑室底部极后
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系的影响氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2受体，导致胆碱能神经功能占优势。因而在长期大量应用时可出现锥体外系反应。
2．植物神经系统氯丙嗪具有明显的α受体阻断作用，可翻转肾上腺素的升压效应，同时还能抑制血管运动中枢，并有直接舒张血管平滑肌的作用，因而扩张血管、降低血压。但反复用药降压作用减弱，故不适于高血压病的治疗。氯丙嗪尚可阻断M胆碱受体，但作用弱，无治疗意义。
3．内分泌系统结节-漏斗处DA通路的主要功能是调控下丘脑某些激素的分泌。氯丙嗪可阻断该通路的D2受体，减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺释放激素的分泌，使卵泡刺激素和*体生成素释放减少，引起排卵延迟；以及抑制促皮质激素和生长激素的分泌。后一作用可试用于治疗巨人症。
氯丙嗪安全范围大，但长期大量应用，不良反应较多。
1．一般不良反应有嗜睡、无力、视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便秘等中枢神经及植物神经系统的副作用。长期应用可致乳房肿大、闭经及生长减慢等。氯丙嗪局部刺激性较强，不应作皮上注射。静脉注射可引起血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。静注或肌注后，可出现体位性低血压，应嘱患者卧床1～2小时后方可缓慢起立。
2．锥体外系反应是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用，其发生率与药物剂量、疗程和个体因素有关。其表现为：①帕金森综合征，出现肌张力增高、面容呆板（面具脸）、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；②急性肌张力障碍多出现于用药后1～5天，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；③静坐不能（akathisia）患者出现坐立不安，反复徘徊。以上三种症状可用胆碱受体阻断药安坦缓解之。此外还可引起一种少见的锥体外系反应症状，迟发性运动障碍（tardivedyskinesia）或迟发性多动症，表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口-舌-颊三联症，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期发现及时停药可以恢复，但也有停药后仍难恢复。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体，使DA受体数目增加，即向上调节有关。
3．过敏反应常见皮疹、光敏性皮炎。少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞性*疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏，应立即停药，并用抗生素预防感染。
一次吞服超大剂量（1～2克）氯丙嗪后，可发生急性中*，出现昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），应立即进行对症治疗。
氯丙嗪能降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死应加注意。严重肝功能损害者禁用。
其他吩噻嗪类药物
奋乃静（perphenazine）、氟奋乃静（fluphenazine）及三氟拉嗪（trifluoperazine）是吩噻嗪类中的哌嗪衍生物，其共同特点是抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显着，而镇静作用弱。其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）是吩噻嗪类的哌啶衍生物，疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。各药特点见表17-2。
表17-2吩噻嗪类抗精神病药作用比较
药物抗精神病剂量(mg/日)副作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪～++++++++（肌注）++口服氟奋乃静1～20+++++三氟拉嗪6～20+++++奋乃静8～32++++++硫利达嗪～++++++
+++强，++次强；+弱
二、硫杂蒽类
硫杂蒽类基本化学结构与吩噻嗪类相似，其代表药物为氯普噻吨（chlorprothixene），又名泰尔登（tardan）。其抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强，而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。因化学结构又与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。副作用为锥体外系反应，与氯丙嗪相似。
三、丁酰苯类
本类药物有氟哌啶醇（haloperidol），其作用及作用机制与吩噻嗪类相似。抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、降压作用弱。因抗躁狂、抗幻觉、妄想作用显着，常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。锥体外系反应高达80%，常见急性肌张力障碍和静坐不能。大量长期应用可致心肌损伤。同类药物氟哌利多（droperidol）作用维持时间短，临床常与镇痛药芬太尼合用作安定麻醉术。
四、其他类
五氟利多（penfluridol）为长效抗精神病药。大服后8～16小时血药浓度达峰值，小时后，血药浓度仍为峰值的30%。一次用药后7天，血中仍可检出。其长效原因与贮存于脂肪组织，并自其中缓慢释放入血及入脑组织有关。每周口服一次即可维持疗效。疗效与氟哌啶醇相似，但无明显镇静作用。副作用中以锥体外系反应常见。适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。同类药物尚有匹莫齐特（pimozide），其作用维持时间较五氟利多短，每日口服一次，疗效可维持24小时。
舒必利（sulpiride）对急慢性精神分裂症有较好疗效，对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。无明显镇静作用，对植物神经系统几无影响，不良反应少，锥体外系反应轻微。本药还有抗抑郁作用，也可用于治疗抑郁症。
氯氮平（clozapine）抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，也适用于慢性精神分裂症。几无锥体外系统反应，这可能与氯氮平有较强的抗胆碱作用有关。可引起粒细胞减少，应予警惕。
第二节 抗躁狂抑郁症药
躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affectivedisorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础。在此基础上，NA功能亢进为躁狂，发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。NA功能不足则为抑郁，表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀。
一、抗抑郁症药
常用抗抑郁药为三环类，包括米帕明（imipramine）、地昔帕明（desipramine）阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。
米帕明
口服吸收良好，但个体差异大。血药浓度于2～8小时达峰值，血浆t1/2为10～20小时。广泛分布于全身各组织，以脑、肝、肾及心肌分布较多。主要在肝代谢，基侧链N脱甲基转化为地昔帕明，后者有显著抗抑郁作用。米帕明及地昔帕明最终被氧化成无效的羟化物或与葡萄糖醛酸结合，自尿排出。
1．中枢神经系统正常人口服本药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天，以上症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。相反，抑郁症患者连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。但米帕明起效缓慢，连续用药2～3周后才见效，故不作应急药物应用。
米帕明抗抑郁作用机制曾经研究，早期发现利血平能引起抑郁症状，而预先给予米帕明则可防止，但若先用利血平耗竭脑内儿茶酚胺后则无效。表明米帕明必须在脑内有儿茶酚胺贮存时，才能发挥抗抑郁作用。因而推测，米帕明可能因抑制突触前膜对NA及（或）5-HT的再摄取，使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但近年出现的非典型抗抑郁药，并不抑制或仅微弱抑制NA及5-HT的再摄取（如伊普吲哚，iprindole），却仍有较强的抗抑郁作用。此外，米帕明虽可迅速抑制脑内单胺类递质再摄取，但抗抑郁作用的出现却需几周之久，因此增强脑内单胺类递质的作用，只是其复杂作用机制中一个早期环节。
2．植物神经系统治疗量米帕明能阻断M胆碱受体，引起阿托品样作用。
3．心血管系统米帕明能降低血压，抑制多种心血管反射，易致心律失常，这与它抑制心肌中NA再摄取有关。此外还可以引起体位性低血压及心动过速。心电图中T波倒置可低平。近来证明，米帕明对心肌有奎尼丁样作用，因此心血管疾病患者慎用。
主要用于各型抑郁症的治疗。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。
最常见的副作用为阿托品样作用的口干、便秘、视力模糊、心悸等。因易致尿潴留及升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。中枢神经方面表现为乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态，剂量大时尤易发生。极少数患者出现皮疹、粒细胞缺乏及*疸等过敏反应。
三环类药物能增强中枢抑制药的作用以及对抗可乐定的降压作用。三环类与安坦等抗帕金森病药或抗精神病药合用，则注意它们的抗胆碱效应可能相互增强。
其他三环类药物的作用比较见表17-3。
其他抗抑郁症药马普替林（maprotiline）能选择性抑制NA的再摄取。为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小的特点。临床用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA及DA的再摄取，而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，老年患者易于接受，疗效比米帕明略高或相似。此外，本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好，这可能与其抑制DA的再摄取有关。
表17-3三环类抗抑郁药作用比较
药 物T1/2（h）抑制单胺类递质重摄取镇静作用抗胆碱作用5-HTNA米帕明9～24++++++++地昔帕明14～+++++阿密替林17～40++++++++++多塞平8～24弱弱++++++二、抗躁狂症药
抗躁狂症药（antimanicdrugs）氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症也有效。但典型抗躁狂药是锂制剂。
碳酸锂
碳酸锂（lithiumcarbonate）口服吸收快而完全，2～4小时血药浓度达峰值。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。锂虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间。因此，锂盐显效较慢。主要自肾排泄，约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锂潴留，引起中*。
治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响，但对躁狂症发作者则有显着疗效，使言语、行为恢复正常。实验表明锂盐可抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低，而产生抗躁狂作用。近来发现，锂盐能抑制肌醇磷酸酶，此酶催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）系统中三磷酸肌醇（inositoltriphosphate,IP3）的脱磷酸化反应，从而阻止肌醇的生成。所以锂盐能抑制脑组织中肌醇的生成，减少PIP2的含量。因而认为锂盐是通过干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢，从而发挥其抗躁狂作用的。
临床主要用于治疗躁狂症。对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好，可减少抗精神病药的剂量；同时抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用。
锂盐不良反应较多，有个体差异性。用药初期有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿。常在继续治疗1～2周内逐渐减轻或消失。此外，尚有抗甲状腺作用，可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，一般无明显自觉症状，停药后可恢复。锂盐中*主要表现为中枢神经症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作。静注生理盐水可加速锂的排泄。为确保用药安全，对服用锂盐患者，应每日测定血锂浓度，当血锂高至1.5～2.0mmol/L时，应立即减量或停药。
第三节 抗焦虑药
焦虑是多种精神病的常见症状，焦虑症则是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，并伴有植物神经功能紊乱。发作时，患者多自觉恐惧、紧张、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。无论是焦虑症或焦虑状态，临床多用抗焦虑药治疗。常用的为苯二氮
抗精神失常药 制剂及用法
盐酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）一般口服量12.5～50mg/次，2次/日。肌内注射，25～50mg/次。治疗精神病宜从小剂量开始，轻症mg/日，重症～mg/日，好转后逐渐减用维持量（50～mg/日）。拒服药者用50～mg/次，加于25%葡萄糖溶液20ml内，缓慢静脉注射。
奋乃静（perphenazine）一般2～4mg/次，3次/日。5～10mg/次，肌内注射。治疗精神病：轻症20～30mg/日，重症40～60mg/日，分2次肌内注射。
盐酸三氟拉嗪（trifluperazinehydrochloride）10～30mg/次，分3次服。
盐酸氟奋乃静（fluphenazinehydrochloride）2～20mg/日。
氟奋乃静癸酸酯（fluphenazinedecanoate）每2周25mg，肌内注射。
氟普噻吨（chlorprothixene）轻症mg/日，重症～mg/日，口服。
氟哌啶醇（haloperidol）口服2～10mg/次，3次/日，肌内注射，5mg/次。
氟哌利多（droperidol）治疗精神分裂症：10～30mg/日，分1～2次，肌内注射。神经安定镇痛：每次5mg，加入芬太尼0.1mg，在2～3分钟内缓慢静脉注入，5～6分钟内如未达一级浅麻状态，可追加半量至一倍量。麻醉前给药：手术前半小时肌内注射2.5～5mg。
盐酸米帕明（imipraminehydrochloride）25～75mg/次，3次/日。年老体弱者每日自12.5mg开始，逐渐增量。
阿米替林（amitriptyline）75～mg/日,分3次口服。
碳酸锂（lithiumcarbonate）由小剂量开始，0.5g/日，递增至0.9～1.8g/日，分3～4次口服。
第十八章 镇痛药
疼痛是多种疾病的症状，它使患者感受痛苦，尤其是剧痛，还可能引起生理功能紊乱，甚至休克。因此，适当地应用药物缓解疼痛，防止可能产生的生理功能紊乱是很必要的。但疼痛发生的原因不同，应区别不同情况选用不同药理作用的药物。另外，疼痛的性质与部位往往是诊断疾病的重要依据，因此，对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。
缓解疼痛的药物，按其药理作用及作用机制，可以分为两大类：其一是主要作用于中枢神经系统、选择性地消除或缓解痛觉的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，这类药物称为镇痛药（analgesics），多用于剧痛，属本章叙述范围；其二是具有镇痛、解热、抗炎作用的药物，对各种钝痛（如头痛、牙痛等）有效，详见第二十章。
典型的镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品（或称阿片类药物——opioids），其特点是镇痛作用强大，如反复应用易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。
第一节 阿片生物碱类镇痛药
阿片（opium）为罂粟科植物罂粟（Papaversomniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱，从化学结构上可分为菲类和异喹啉类两大类型。前者如吗啡（含量约10%）和可待因，具有镇痛作用；后者如罂粟碱，具有平滑肌松弛作用。
吗啡
吗啡（morphine）的分子结构由四部分组成：①保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）；②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环；③连接环A与环C的氧桥；④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱（如可待因）；叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳洛酮（表18-1）。
口服后易自胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度低，故常用注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障，但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，其结合物及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5～3小时。吗啡有小量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。
吗啡是镇痛药的代表，主要作用于中枢神经系统及胃肠平滑肌。
1．中枢神经系统
（1）镇痛、镇静吗啡有强大选择性镇痛作用，皮下注射5～10mg即能明显减轻或消除疼痛，但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效，而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有明显镇静作用；并能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症（euphoria）。如外界安静，则可使患者入睡。大剂量（15～20mg）时镇痛镇静作用更明显。一次给药，镇痛作用可持续4～5小时。
对吗啡镇痛作用部位曾有研究，我国药理学者于六十年代初期报道微量吗啡注入家兔第三脑室周围能引起镇痛；以后相继证明吗啡注射于第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构均有镇痛作用，最有效的镇痛部位是导水管周围灰质（图）18-1。
（2）抑制呼吸治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中*时呼吸频率可减慢至3～4次/分。吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，同时，对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用。
（3）镇咳吗啡抑制咳嗽中枢，有镇咳作用。
（4）其他吗啡可缩瞳，针尖样瞳孔为其中*特征。吗啡可引起恶心、呕吐。
2．消化道吗啡可止泻及致便秘。其原因主要是吗啡兴奋胃肠平滑肌，提高其张力。甚至
表18-1吗啡及其衍生物的化学结构
图18－1 吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端。
C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球
图18-2含脑啡肽的神经元与疼痛
疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),
该递质与接受神经元上的受体结合,将痛觉冲动传入脑内.感觉神经元末梢上
存在阿片受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,
减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;SP
物质
达到痉挛的程度。由于胃窦部及十二指肠上部张力提高，蠕动受抑制，胃排空延迟；小肠及大肠平滑肌张力提高，使推进性蠕动减弱，食糜通过延缓；回盲瓣及肛门括约肌张力提高，肠内容物通过受阻；此外，吗啡抑制消化液的分泌，使食物消化延缓；加上吗啡对中枢的抑制，使患者便意迟钝，因而引起便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压力明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。
3．心血管系统吗啡扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压，其降压作用是由于它使中枢交感张力降低，外周小动脉扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗，因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关。吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，故致脑血管扩张而颅内压增高。
4．其他治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；还能促进垂体后叶释放抗利尿激素；大剂量吗啡能收缩支气管。
现有资料证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%～30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常痛阈，发挥生理性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。
1．阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。
阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）和亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin），它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后，又自垂体中分离出几种较大的肽类，称为内啡肽（endorphins），如β-内啡肽（β-endorphin）及强啡肽（dynorphinA）。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片样肽（或内阿片肽）。内阿片肽可能是神经递质或神经调质（即调节神经递质释放的物质）或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢（图18-2）。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。
2．阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体配体结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同，因此有些药物是激动药（如吗啡、哌替啶）；有些是拮抗药（如纳洛酮）；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或部分激动药（如喷他佐辛、烯丙吗啡、丁丙诺啡）（表18-2）。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系，如与吗啡结合的受体（μ）和与脑啡肽结合的受体（δ）是一个蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点；β-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点；对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。
表18-2激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较
受体型激动时效应μδκσ镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+++++-瞳孔缩小缩小-散大胃肠活动减少减少--平滑肌痉挛++++--行为、精神活动欣快++欣快++烦躁不安++烦躁不安++镇静++镇静++镇静++致幻身体依赖性+++++-化合物阿片肽类β-内啡肽+++++++++-亮氨酸脑啡肽++++--甲硫氨酸脑啡肽+++++--强啡肽++++++-阿片类药物完全激动药吗啡++++++-可待因+++-哌替啶++++-埃托啡+++++++++-芬太尼++++--部分/混合激动药喷他佐辛+*++++烯丙吗啡++（++）（++）+丁丙诺啡（+++）---拮抗药纳洛酮++++++++
纳曲酮
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O2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。但对于休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。
3．止泻适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。可选用阿片酊或复方樟脑酊；如为细菌感染，应同时服用抗菌药。
1．治疗量吗啡有时可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。
2．连续反复多次应用吗啡易产生耐受性及成瘾，一旦停药，即出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。若给以治疗量吗啡，则症状立即消失。成瘾者为追求吗啡的欣快症及避免停药所致戒断症状的痛苦，常不择手段获取吗啡（称为“强迫性觅药行为”），危害极大。故对吗啡等成瘾性药物应严格控制使用，并按国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理。吗啡耐受性与成瘾性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性；与吗啡成瘾及戒断症状有直接联系的是蓝斑核，该核由去甲肾上腺素能神经元组成，且有阿片受体密集；吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电，当动物对吗啡耐受或成瘾后，该核放电也出现耐受，一旦停用吗啡，则放电加速，同时出现戒断症状，提示戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。据报道，能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断症状。
表现为昏迷、瞳孔极度缩小（严重缺氧时则瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血压降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、给氧抢救；吗啡拮抗药纳洛酮对吗啡之呼吸抑制有显著效果，如用药无效，则吗啡中*的诊断可疑。
吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程（原因未明），故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及释放组胺而致支气管收缩，故禁用于支气管哮喘及肺心病患者。颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者禁用。
可待因
可待因（codeine）又称甲基吗啡，在阿片中含量约0.5%。口服后易吸收。大部分在肝内代谢，有10%可待因脱甲基后转变为吗啡而发挥作用。
可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12。镇咳作用为其1/4。持续时间则与吗啡相似。镇静作用不明显。欣快症及成瘾性也弱于吗啡。在镇咳剂量时，对呼吸中枢抑制轻微，又无明显便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用。
临床上，可待因用于中等程度疼痛止痛，与解热镇痛药合用有协同作用。可待因也是典型的中枢性镇咳药（见第三十章）。{2}第二节 人工合成镇痛药
吗啡易成瘾，是其严重缺点。为了寻找更好的代用品，合成了哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等药，它们的成瘾性均较吗啡轻。较常用的几个药物的化学结构见图18-3
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～4小时。镇痛效力弱于吗啡，注射80～mg哌替啶约相当于10mg吗啡的镇痛效力。约10%～20%患者用药后出现欣快。哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸的程度相等。对延脑CTZ有兴奋作用，并能增加前庭器官的敏感性，易致眩晕、恶心、呕吐。
2．平滑肌能中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，但因作用时间短，故不引起便秘，也无止泻作用。能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道内压力，但比吗啡弱。治疗量对支气管平滑肌无影响，大剂量则引起收缩。对妊娠末期子宫，不对抗催产素兴奋子宫的作用，故不延缓产程。
3．心血管系统治疗量可致体位性低血压，原因同吗啡。由于抑制呼吸，也能使体内CO2蓄积，脑血管扩张而致脑脊液压力升高。
1．镇痛哌替啶对各种剧痛如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛都有止痛效果。但对慢性钝痛则不宜使用，因仍有成瘾性。新生儿对哌替啶抑制呼吸作用极为敏感，故产妇于临产前2～4小时内不宜使用。
2．麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者手术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。
治疗量哌替啶与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干?
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美沙酮
美沙酮（methadone）有左旋体及右旋体。左旋体较右旋体效力强8～50倍。常用其消旋体。药理作用性质与吗啡相似，但它口服与注射同样有效（吗啡口服利用率低）。其镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗。一次给药后，镇静作用较弱，但多次用药有显着镇静作用。抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。
喷他佐辛
喷他佐辛（pentazocine,镇痛新）为苯并吗啡烷类衍生物，其哌啶环中N上甲基为异戊烯基取代而成的合成镇痛药。主要激动κ、σ受体；但又可拮抗μ受体（见表18-2）。
按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的1/3，一般皮下或肌内注射30mg的镇痛效果与吗啡10mg相当。其呼吸抑制作用约为吗啡的1/2；增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强；用量达60～90mg,则可产生精神症状，大剂量纳洛酮可对抗之。本药可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。对心血管系统的作用不同于吗啡，大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而增加心脏作功量。本药能提高血浆中去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管系统的作用有关。由于本药尚有一定的拮抗μ受体的作用，因而成瘾性很小，在药*管理上已列入非麻醉品。本药能减弱吗啡的镇痛作用；对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。适用于各种慢性剧痛，口服及注射后吸收均良好，肌内注射后0.25～1小时达血药浓度峰值。口服后，在肝中的首过消除显著，进入全身循环的镇痛新不到20%，故口服后需1～3小时才达血药浓度峰值。本药主要在肝内代谢，代谢速率个体差异较大，这可能是它镇痛效果个体差异大的原因。肌内注射后t1/2约2小时；口服后作用持续5小时以上。
常见镇静、眩晕、恶心、出汗。剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快；有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。纳洛酮能对抗其呼吸抑制的*性。
二氢埃托啡
二氢埃托啡（dihydroetorphine）为我国生产的强镇痛药。为吗啡受体激动药。其镇痛作用是吗啡的10倍。用量小，一次20～40μg。镇痛作用短暂，仅2小时左右。小剂量间断用药不易产生耐受性而大剂量持续用药则易出现耐受性。它也可成瘾，但较吗啡轻。常用于镇痛或吗啡类*品成瘾者的戒*。
第三节 其他镇痛药曲马朵
曲马朵（tramadol）为阿片受体激动药，其镇痛作用强度与喷他佐辛相似。口服易于吸收，生物利用及度约90%，t1/2约6小时。不良反应和其他镇痛药相似，偶有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等。治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管功能，不产生便秘等副作用。适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜作于轻度疼痛，长期应用也可能发生成瘾。
强痛定
强痛定（fortanodyn,AP-）的镇痛作用约为吗啡的1/3。临床上多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。个别例曾出现成瘾性，宜慎用。
延胡索乙素及罗通定
延胡索（Corydalisambigua）为罂粟科草本博物，药用其块茎。又名玄胡、元胡。能活血散瘀、行气止痛。《本草纲目》中曾记载“治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”。经研究发现所含延胡索乙素有镇痛作用。它是消旋四氢巴马汀（dl-tetrahydropalmatine），有效部分为左旋体，即罗通定（rotundine）。
口服延胡索乙素及罗通定吸收良好，镇痛作用较解热镇痛药强。研究证明其镇痛作用与脑内阿片受体无关。口服延胡索乙素～mg，10～30分钟出现镇痛作用，维持2～5小时。对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。可用于治疗胃肠及肝胆系统等内科疾病所引起的钝痛、一般性头痛以及脑震荡后头痛等。也可用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无不良影响。
第三节 其他镇痛药曲马朵
曲马朵（tramadol）为阿片受体激动药，其镇痛作用强度与喷他佐辛相似。口服易于吸收，生物利用及度约90%，t1/2约6小时。不良反应和其他镇痛药相似，偶有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等。治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管功能，不产生便秘等副作用。适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜作于轻度疼痛，长期应用也可能发生成瘾。
强痛定
强痛定（fortanodyn,AP-）的镇痛作用约为吗啡的1/3。临床上多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。个别例曾出现成瘾性，宜慎用。
延胡索乙素及罗通定
延胡索（Corydalisambigua）为罂粟科草本博物，药用其块茎。又名玄胡、元胡。能活血散瘀、行气止痛。《本草纲目》中曾记载“治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”。经研究发现所含延胡索乙素有镇痛作用。它是消旋四氢巴马汀（dl-tetrahydropalmatine），有效部分为左旋体，即罗通定（rotundine）。
口服延胡索乙素及罗通定吸收良好，镇痛作用较解热镇痛药强。研究证明其镇痛作用与脑内阿片受体无关。口服延胡索乙素～mg，10～30分钟出现镇痛作用，维持2～5小时。对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。可用于治疗胃肠及肝胆系统等内科疾病所引起的钝痛、一般性头痛以及脑震荡后头痛等。也可用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无不良影响。
第四节 阿片受体拮抗剂——纳洛酮与纳曲酮
纳洛酮（naloxone）化学结构与吗啡极相似，主要区别为叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变为酮基（见表18-1）。纳洛酮对4型阿片受体都有拮抗作用（见表18-2）。它本身并无明显药理效应及*性，给人注射12mg后，不产生任何症状；注射24mg只产生轻微困倦。但对吗啡中*者，小剂量（0.4～0.8mg）肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用，1～2分钟就可消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状，表明纳洛酮在体内与吗啡竞争同一受体。临床适用于吗啡类镇痛药急性中*，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷者迅速复苏。在镇痛药的理论研究中，纳洛酮是重要的工具药。
纳曲酮（naltrexone）的作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高，作用维持时间较长。
[附]癌痛的镇痛治疗
世界卫生组织提出到0年达到全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标。我国卫生部于年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指标。
癌痛治疗三阶梯方法就是在对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人的疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药，即对轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛抗炎类药（如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛栓剂等）；若为中度疼痛者应选用弱阿片类药（如可待因、氨酚待因、强痛定、曲马朵等）；若为重度疼痛者应选用强阿片类药（如吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡等）。在用药过程中要尽量选择口服给药途径；有规律地按时给药而不是按需（只在痛时）给药；药物剂量应个体化；需要时可加用辅助药物，如解痉药（止针刺样痛、浅表性灼痛）、精神治疗药（抗抑郁药或抗焦虑药）等。
镇痛药 制剂及用法
盐酸吗啡（morphinehydrochloride）10mg/次，皮上注射。极量：口服30mg/次，mg/日。皮下注射20mg/次，60mg/日。
磷酸可待因（codeinephosphate）15～30mg/次，3次/日。极量：0.1mg/次，0.25mg/日，口服。
阿片酊（tinctureopium）含吗啡约1%，乙醇3%。0.3～1ml/次，3次/日，口服。极量：2ml/次，6ml/日。
复方樟脑酊（tincture
