专家论坛单基因遗传性脑小血管病诊断与鉴别 [复制链接]

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：陈美林，何志义

作者单位：中国医院

引用本文：陈美林，何志义.单基因遗传性脑小血管病诊断与鉴别诊断[J].中国实用内科杂志,,41(1):30-34,39.

脑小血管病（cerebralsmallvesseldiseases，CSVD）是指颅内小动脉和微动脉病变导致卒中发生的一组疾病[1]，它所累及的是供应脑深部白质及脑干血液的直径为~μm的穿通动脉和直径40~μm的微动脉[2-4]，其中主要累及~μm的小穿通动脉和微动脉[5]。临床表现包括脑卒中、血管性认知功能障碍、情感障碍、步态异常和尿失禁，神经影像学特征包括皮质下腔隙性梗死、脑白质高信号、血管周围间隙、微出血和脑萎缩等[6]。单基因遗传性CSVD是一种临床以CSVD表现为共同特征，累及多系统的单基因遗传性疾病。明确单基因遗传性CSVD的诊断与鉴别诊断是临床有效诊疗的前提，本文就几种单基因遗传性CSVD的概念、诊断、鉴别诊断及相关诊疗进展做一阐述。

1　血管平滑肌细胞病

1.1　伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）　CADASIL是我国较为常见的一种CSVD，由19号染色体短臂上NOTCH3基因错义突变所引起，导致成年人的血管平滑肌细胞和周细胞异常表达NOTCH3受体蛋白[7]，NOTCH3蛋白结构异常会触发动脉变性、血管内蛋白物质蓄积和脑血管衰竭[8]，CADASIL患者多以偏头痛为主诉、反复发作的卒中事件和进行性认知障碍为特点[9]。

CADASIL诊断需要结合临床及影像学表现，影像学多表现为累及颞前叶、外囊和额上回的广泛性脑白质异常、脑室周围及皮质下的多发腔隙性损伤[9]，其中颞前极的特征性改变对于诊断具有较高敏感性和特异性[10]。另外，电子显微镜下血管平滑肌细胞活检发现颗粒样嗜锇物质的沉积，结合基因检测证实NOTCH3基因错义突变，可最终确诊为CADASIL[11]。

CADASIL主要与其他具有类似临床和MRI改变的获得性和遗传性脑病进行鉴别，如多发性硬化、皮质下动脉硬化脑病及家族性偏头痛等：（1）多发性硬化患者的MRI一般不出现双侧颞极白质损害，腰椎穿刺留取脑脊液化验普遍可见寡克隆区带阳性，且该病不累及外周血管[12]。（2）皮质下动脉硬化脑病的临床特点为进展性痴呆及反复发作的卒中事件，伴长期严重高血压病史，外周血管病理下可见小动脉硬化及内膜增厚[13]。（3）家族性偏头痛一般不伴有痴呆等认知功能障碍，颅脑MRI可见轻度腔隙性脑梗死。鉴别点主要在CADASIL所具有的特征性血管病理改变和NOHCH3基因突变[11]。

CADASIL在治疗上尚无根治或缓解方法，仅应用对症治疗。但时下沉默NOTCH3基因[14]或应用半胱氨酸矫正NOTCH3外显子跳跃[15]的研究成为热点，旨在减轻突变蛋白的*性作用，减轻血管平滑肌细胞变性。目前也出现了特异性识别NOTCH3ECD的小鼠单克隆抗体的研究[16]，且已证实该免疫疗法可使小鼠大脑动脉肌原性张力恢复正常，这为预防脑血管功能障碍，提供了新的研究希望。

1.2　伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）　CARASIL是一种临床上以秃顶（脱发）、复发性缺血性脑血管病、骨骼系统（颈椎或腰椎间盘）退行性变及进行性认知水平下降为主要特征的家族性疾病，与HTRA1基因突变相关的常染色体隐性遗传病[17]。突变体HTRA1因无法降低转化生长因子-β（TGF-β）的信号传导，导致脑小动脉内膜纤维连接蛋白聚集，导致血管平滑肌细胞的变性[18]。

CARASIL的诊断需要依靠影像学特点、病理活检及基因检测。患者颅脑MR在T2加权像上可见脑室周围及深部脑白质高信号，基底神经节和丘脑可见多发腔隙性梗死，有时颞叶前部和囊外部也可出现类似于CADASIL的白质病变，但不同于CADASIL的点状融合，CARASIL的白质病变更为均匀[19]。疾病进展过程中，可观察到弥漫性脑实质萎缩，丘脑和小脑及其他脑叶微出血[20]。患者30岁左右即可观察到颈椎、腰椎的间盘退变，而此时神经系统症状尚未出现[19]。组织病理学活检可见脑小动脉轻微硬化、平滑肌细胞广泛丢失、小动脉中膜玻璃样变且纤维蛋白原免疫阳性[20]。诊断金标准要依靠HTRA1基因检测来证实是否存在错义、无义或缺失突变。

CARASIL的鉴别诊断包括有散发性CSVD如Binswanger病、原发性神经系统血管炎及慢性进行性多发性硬化。这些疾病的临床特点和MRI表现类似于CARASIL，但CARASIL特别的MRI白质病损表现、腰痛和早发秃顶等神经系统以外症状、缺乏已知的血管性危险因素及无视神经和脊髓受累表现，有助于疾病鉴别。

增加HTRA1的活性或降低TGF-β的活性是目前CARASIL正在探索的治疗方向[20]。有研究证实通过减少HTRA1无义突变过程中mRNA的降解，能有效地增加的p.ArgXHTRA1，且可保留正常的蛋白酶活性[21]。利用氨基糖苷类抗生素等抑制翻译终止密码子，可能产生足够活性的HTRA1，从而可抑制TGF-β信号传导[20]，也有研究发现血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂可显示出抑制TGF-β信号传导的作用[22]。

2　血管间质性疾病

2.1　脑淀粉样血管病（CAA）　CAA是以淀粉样物质在软脑膜和皮质血管壁上沉积为主要病理特征的少见CSVD，可能与载脂蛋白E（ApoE）表达致β淀粉样蛋白（Aβ）在血管壁大量沉积有关[23]。累及中小动脉，静脉和毛细血管受累较少见。轻度CAA常无症状，重度CAA可表现为反复或多发的脑叶出血、快速进展性痴呆和发作性短暂神经功能障碍及脑梗死等[24]。

CAA确诊的主要依据年修订的Boston标准[25]：MRI上表现为皮质下梗死或出血，额顶叶、颞叶病灶较枕叶少，深部白质、基底核区和丘脑极少受累[26]，其中磁敏感加权成像（SWI）对CAA显示最为敏感。金标准为脑病理活检，常提示微血管具有重度CAA病理改变。

CAA常与以下疾病鉴别：（1）钙沉积：CT呈高密度且CT值较出血更高，随访复查无明显变化。（2）铁沉积：SWI上病灶对称分布于双侧基底节区。（3）海绵状毛细血管畸形：SWI上有多层高低相间信号环。（4）弥漫性轴索损伤：有特殊颅脑外伤病史，在加速和减速旋转作用力下形成。（5）毛细血管扩张症：病变部位常在颞叶、脑桥、尾状核等[27]。

CAA治疗目前主要是对症处理颅内出血，研究方向目前围绕Aβ清除机制展开。有研究显示免疫抑制剂用于治疗罕见的炎症性CAA，而对于更常见的CAA形式，使用降压药可以预防脑叶出血复发，而使用抗栓药可能会增加出血风险[28]，抗淀粉样蛋白的治疗方法目前尚未在Ⅲ期临床试验中进行研究。

2.2　遗传性胶原蛋白病（CCD）　CCD是COL4A1/COL4A2基因突变所致的全身多组器官受累的CSVD，该基因可编码Ⅳ型胶原蛋白，突变后表达的异常蛋白沉积在脑血管内皮细胞基底膜上，使脑小血管脆性增加，在一定条件下引发出血[29]。

CCD诊断时应依据临床、影像及基因检测。COL4A1基因突变可导致家族性脑穿通畸形、自发性脑出血、偏头痛、老年认知障碍、癫痫、小儿智能障碍及偏瘫、肌张力异常及精神障碍[30]，也有患者合并视网膜动脉病变、肾病、动脉瘤[24]，影像学可见深部白质出血与微出血，部分可见脑室穿通畸形[31]。COL4A2基因突变与症状性小血管病尤其是深部脑出血存在关联，脑出血最常见[32]，临床表现与COL4A1基因突变较相似，对于高度怀疑CCD的患者应予基因检测确诊。

CCD的许多突变携带者通常无症状，很难与其他疾病鉴别，应注意MRI及MRA的早期变化，如后脑室周围区域的弥漫性脑白质病变、腔隙性梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大和颈动脉虹吸段多发性颅内动脉瘤[33]。

CCD的治疗目前使用对症支持治疗，例如COL4A1突变所致的HANCA综合征，即累及全身多系统包括肾脏、肌肉、视网膜血管的“基底膜病”，可对症使用缓解血管、肌肉痉挛药物、保护肾脏药物及手术治疗动脉瘤等[34]。

3　血管内皮细胞病

3.1　染色体显性遗传视网膜血管病伴大脑白质脑病（AD-RVCL）　AD-RVCL是由TREX1基因突变引起的常染色体显性遗传的视网膜血管病，常表现为脑白质病变、肾病、视网膜病变和卒中，可导致早期视力丧失和进行性神经认知功能障碍，症状发作后约10年内致命[35]。

AD-RVCL的诊断要点：颅脑MR显示广泛深部脑白质损伤、非特异性脑钙化及特征性“假瘤征”，存在肾病和视网膜血管病变，往往伴随家族史[36]。该病的神经系统常表现为偏瘫、失语、偏头痛及癫痫，其他少见症状有精神疾病、高血压、轻中度贫血和雷诺现象等全身血管受累表现[37]。

AD-RVCL常与瘤样脱髓鞘、恶性胶质瘤、CADASIL等单基因脑血管病鉴别诊断。但在头颅MRI增强下，AD-RVCL可见额叶及脑室周围斑片状边缘增强的白质病变，与CADASIL相比，没有发现颞极高信号，且常合并肾脏损害，识别此疾病能够避免无必要的脑部活检。

AD-RVCL尚无有效的治疗方法，以减轻疼痛及缓解症状为主要原则。部分患者可给予激光治疗以预防肾脏出血，小剂量泼尼松维持治疗以减轻脑水肿[38]。

3.2　伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病（CRMCC）　CRMCC是一种因CTC基因中的纯合或复合杂合突变所致的多系统器官功能紊乱的常染色体隐性遗传病。临床表现包括生长发育受限、毛

发稀疏、毛细血管扩张和门脉高压引起消化道出血及各种骨骼异常，青少年时期常表现为癫痫发作、肌张力障碍、发育延迟和学习困难，且常与视网膜脱离和继发性斜视伴发[39]。

CRMCC诊断要点：（1）抽搐、锥体束征、锥体外系症状及小脑症状。（2）影像学表现为“三联征”（大脑深部核团和白质的钙化、广泛的脑白质变性和多发脑内囊肿）[40]。

CRMCC需要与以下疾病相鉴别：（1）神经脑囊虫病：同样伴颅内钙化和实质囊肿，但脑脊液常规及生化检查可见蛋白升高等炎性改变。（2）脑实质结核：可表现为多发性囊肿、水肿及钙化，但CRMCC存在特征性广泛白质病变且脑脊液抗酸染色阴性。（3）多发性硬化症（MS）和肾上腺髓质营养不良（ALD）：均有广泛白质病变，但无CRMCC特征性囊变及钙化。

CRMCC以对症治疗为主，若囊性病灶迅速膨大导致颅内高压，应尽早手术治疗，单纯囊变切除后可能复发，应用脑室-囊变-腹腔引流术术后效果可能更好[41]。

4　血管代谢性疾病

4.1　弥漫性躯体性血管角化瘤病（Fabry病）　Fabry病是由溶酶体酶α-半乳糖苷酶A（α-GLA）缺乏引起的X染色体连锁遗传性疾病，因其导致鞘糖脂在皮肤、眼、肾、心脏和神经系统细胞中逐渐积累而致病，该病的全身表现为汗湿症、肢体感觉异常、热耐受不良、血管角膜瘤、角膜混浊、心律不齐、左心室肥大、蛋白尿、肾功能不全等[42]。对神经系统的影响在儿童期可出现，如小纤维神经病、神经病理性疼痛及植物神经系统紊乱，成年后可发展为短暂性脑缺血发作或卒中[43]。

Fabry病诊断依据：血清中α-GLA活性的测定，或电镜下找到致密不规则的嗜锇性髓鞘样包涵体的存在，或组织中找到酰基鞘鞍醇三己糖的沉积物，或通过基因检查发现突变基因[44]。

Fabry病本病应与过敏性紫癜、臂丛炎、1型糖尿病、病*性关节炎、免疫性血小板减少性紫癜、克罗恩病、自身免疫性脑炎、桥本脑病、干燥症、类风湿关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮和雷诺氏病鉴别[45]。同时极易与多发性硬化等疾病混淆，Fabry病在磁共振T2和FLAIR加权图像上可出现脑室白质病变、微出血、皮质灰质梗死和深部腔隙梗死灶[45]，但不具特异性，鉴别主要依靠病理及基因检测。

Fabry病目前研究方向为利用基因重组技术在体外合成α-GLA替代体内缺陷的酶，如果尽早干预，可对肾脏及心脏起到一定保护作用，已有研究证实酶替代疗法对女性携带者和症状不典型的男性患者可起到预防卒中的有益作用[46]。

4.2　线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作（MELAS）　MELAS是线粒体病中一个常见综合征。MELAS大多青少年发病，也可至中老年发病，临床表现为突发卒中、偏瘫、偏盲或皮质盲、反复癫痫发作、智力低下、身材矮小、神经性耳聋、偏头痛、呕吐、运动不耐受及高乳酸血症[47]。

MELAS主要诊断依据包括临床表现、血乳酸、丙酮酸最小运动量试验、影像学表现、肌肉活检和电镜下发现大量异常线粒体堆积（破碎红纤维，RRF）以及线粒体生化测定中其生化缺陷基因（主要是mtDNA）检测发现各类突变[48]。

MELAS常与以下疾病鉴别：脑小血管炎、心源性脑栓塞、大脑皮质静脉血栓形成、病*性脑炎、自身免疫性脑炎、甲基丙二酸血症、高氨血症、可逆性后部脑病综合征等。在鉴别诊断时，应结合医疗经济学原则与疾病危重程度，合理安排辅助检查[49]。

MELAS目前尚无特异性治疗。有研究显示精氨酸治疗可改善中风样发作症状，并降低这些发作的频率和严重程度[50]，另外也可应用ATP酶、辅酶A、辅酶Q10、维生素B和对症支持治疗[51]，但对于有癫痫发作史和脑卒中样发作史的携带m.AG突变的MELAs患者预后较差[52]。

5　结语

单基因遗传性CSVD是不同基因突变所致脑小血管的结构和功能异常的一类疾病，由基因检测手段可进行确诊，在CSVD中占有一席之地。对于发病年龄早，出现典型神经系统功能损害症状，且缺乏相应血管危险因素患者需考虑遗传性CSVD，此时需进一步影像学检查、基因检测、病理活检等以明确是否为单基因遗传性CSVD，以便寻找特异性治疗方法，避免延误病情，误诊漏诊。

参考文献（略）

实至名归

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